(A)我們使用了飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型(Asgharpour等人，2016年)。組研志世最常脂肪給雜合的肝病肝南京高端美女上門外圍上門外圍女（微信181-8279-1445）提供全球及一二線城市兼職美女上門外圍上門外圍女8-12周齡的C57BL/6J (B6)/129S1/SvImJ (S129)小鼠喂食西方飲食(WD；42%千卡熱量來自脂肪，含0.1%膽固醇；Harlan TD.88137)隨意消耗葡萄糖和果糖(SW；23.1克/升d-果糖+18.9克/升d-葡萄糖)持續(xù)8周(WD8)和12周(WD12)，非酒此時動物分別出現(xiàn)輕度和重度脂肪變性。因素通過DAPI染色確定細(xì)胞核形狀，被確通過蘇木精-伊紅(H&E)染色確定肝臟組織學(xué)，基因究雜界上見的精性通過蛋白質(zhì)印跡確定葉片蛋白的組研志世最常脂肪表達。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結(jié)合。肝病肝通過RNA-seq測定不同飲食上的非酒差異表達。(B)來自供體的因素肝組織樣品(三個健康，三個具有輕度脂肪變性的被確NAFLD，和三個具有嚴(yán)重脂肪變性的基因究雜界上見的精性na fld；健康，26-45歲；NAFLD，組研志世最常脂肪21-51歲)從Sekisui XenoTech生物銀行獲得。肝病肝通過DAPI染色確定細(xì)胞核形狀，通過H&E染色確定肝臟組織學(xué)，通過western blot確定葉片蛋白的表達。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結(jié)合。南京高端美女上門外圍上門外圍女（微信181-8279-1445）提供全球及一二線城市兼職美女上門外圍上門外圍女Credit: Genome Research (2022). DOI: 10.1101/gr.277149.122
（神秘的地球uux.cn）據(jù)by Josh Barney, University of Virginia：弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了非酒精性脂肪性肝病的關(guān)鍵觸發(fā)因素，這是一種神秘的疾病，導(dǎo)致脂肪在肝臟中堆積，原因不明。新的見解有助于解釋年輕人的情況，并可能導(dǎo)致世界上最常見的肝病的第一種治療方法。
罪魁禍?zhǔn)祝堪櫦y在包含我們DNA的細(xì)胞間隔中形成。弗吉尼亞大學(xué)科學(xué)家先前的研究表明，這些褶皺的細(xì)胞核可能與常見的代謝疾病有關(guān)，如糖尿病和脂肪肝疾病，甚至衰老本身。新的結(jié)果支持了這些發(fā)現(xiàn)，并可能導(dǎo)致針對皺紋的治療，以阻止脂肪肝疾病，并可能減緩或逆轉(zhuǎn)衰老。
“我們發(fā)現(xiàn)了一種涉及細(xì)胞核和核纖層的共同機制，這種機制導(dǎo)致患有非酒精性脂肪性肝病的老年人和年輕人肝臟中的脂肪積累，”弗吉尼亞大學(xué)藥理學(xué)部門的高級研究員伊琳娜·m·博奇基斯博士說。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致新的治療方法，旨在恢復(fù)核纖層的功能，以控制異常基因，并逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝病年輕患者或老年人的脂肪肝。”
了解非酒精性脂肪性肝病
脂肪性肝病在大量飲酒的人群中很常見——肝臟中脂肪的過量儲存是一個人大量飲酒的危險信號。但是非酒精性脂肪性肝病會侵襲那些很少喝酒或根本不喝酒的人，尤其是老年人和二型糖尿病患者。大約40%的70歲以上的人患有這種疾病。
對許多人來說，脂肪性肝病沒有任何癥狀。他們甚至可能沒有意識到自己有這種能力。但對其他人來說，它會導(dǎo)致虛弱、疲勞和腹痛，降低生活質(zhì)量。不幸的是，沒有治療方法。
醫(yī)生們一直難以理解是什么引發(fā)了非酒精性脂肪性肝病，但UVA的新發(fā)現(xiàn)表明，這可能是由包含我們細(xì)胞操作指令的“硬盤驅(qū)動器”內(nèi)部的故障造成的，至少部分是如此。這些變化始于儲存我們?nèi)旧w的細(xì)胞核，并改變某些基因的活性——最終導(dǎo)致脂肪在肝臟中積累。
新的研究表明，斷層開始于細(xì)胞核中被稱為薄片的部分。核膜層充當(dāng)核膜和核膜內(nèi)包含的遺傳物質(zhì)(稱為染色質(zhì))之間的系繩。Bochkis和她的團隊發(fā)現(xiàn)，薄層中皺紋的形成會影響控制脂肪儲存的基因的活性。當(dāng)這些基因變得過度活躍時，肝臟就會充滿多余的脂肪，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病。
為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員觀察了從年齡在21-51歲的非酒精性脂肪肝患者中收集的肝細(xì)胞。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了他們所期望的:褶皺葉片。研究人員說，這有助于解釋為什么這種疾病可以襲擊任何年齡的人，并且應(yīng)該有助于識別那些處于危險中的人。
通過針對薄層中的有害變化，研究人員可能能夠開發(fā)出治療甚至預(yù)防非酒精性脂肪性肝病(以及可能的其他代謝疾病甚至衰老)的方法。例如，Bochkis說，科學(xué)家可能能夠使用定制的病毒將不同的核纖層蛋白輸送到肝臟，以平滑細(xì)胞膜的表面，并使細(xì)胞恢復(fù)正常功能。
“目前沒有治療非酒精性脂肪性肝病的方法，也沒有對患者進行分層的方法，”Bochkis說。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致分層的改善和一種沒有副作用的新治療方法，在這種方法中，恢復(fù)薄層功能可以使細(xì)胞恢復(fù)到具有適當(dāng)基因表達的健康狀態(tài)。”
這項研究發(fā)表在《基因組研究》雜志上。
相關(guān)：發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重非酒精性脂肪性肝病的可能遺傳基礎(chǔ)和小鼠模型
（神秘的地球uux.cn）據(jù)by Liz Ahlberg Touchstone, University of Illinois at Urbana-Champaign：伊利諾伊大學(xué)香檳分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，突變或受損的基因可能是一種嚴(yán)重、神秘的非酒精性脂肪性肝病的原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，缺乏SRSF1基因的小鼠和人類肝細(xì)胞表現(xiàn)出非酒精性脂肪性肝炎(也稱為NASH)的所有特征。
伊利諾伊州生物化學(xué)教授Auinash Kalsotra說，這種獨特的小鼠模型捕捉到了肝臟中多余脂肪、炎癥和疤痕的所有三個特征，為更好地理解和開發(fā)NASH的治療方法打開了大門。研究人員將他們的結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的數(shù)據(jù)，估計有25%的美國人患有非酒精性脂肪性肝病，多達三分之一的患者也會出現(xiàn)炎癥和疤痕，這屬于納什分類。
“現(xiàn)在還不清楚為什么某些人最終會患上NASH，”卡爾索特拉說。“到目前為止，還沒有任何基因與納什直接相關(guān)。這被認(rèn)為是一個進展:在肝臟受傷或變得肥胖后，如果你不檢查它，它將向NASH發(fā)展。但并不是每個脂肪肝患者都會患上NASH，而且似乎是隨機的，所以為什么會發(fā)生這種情況非常令人困惑。”
卡爾索特拉說，另一個使納什研究變得困難的問題是缺乏好的動物或細(xì)胞模型。雖然一些模型結(jié)合了一兩種癥狀，然后施加其他損傷來模擬NASH患者的情況，但它們并沒有給出該疾病的準(zhǔn)確描述。
Kalsotra的小組開始研究SRSF1，一種在細(xì)胞中協(xié)助剪接RNA的蛋白質(zhì)，以研究其剪接活性。他們培育了一系列缺乏該基因的小鼠來學(xué)習(xí)其剪接活性。這些老鼠很快就自發(fā)地出現(xiàn)了NASH的所有癥狀。
“我們看到這個非常興奮，因為我們認(rèn)為，這可能是這種疾病的模型。但首先，我們必須弄清楚為什么SRSF1與肝病相關(guān)的機制，”該研究的第一作者研究生Waqar Arif說。
研究人員發(fā)現(xiàn)，該機制與最初認(rèn)為的SRSF1的剪接活性無關(guān)，而是因為它在DNA解鏈過程中保護肝臟免受DNA損傷，因此其代碼可以轉(zhuǎn)錄成RNA。沒有SRSF1蛋白，肝細(xì)胞開始關(guān)閉。
“發(fā)生的情況是，由于DNA發(fā)生了大范圍的損傷，細(xì)胞想要死亡。但是它沒有能量進行常規(guī)的程序性細(xì)胞死亡過程。損害如此嚴(yán)重，以至于一切都停止了，”卡爾索特拉說，他也是伊利諾伊州卡爾·r·沃斯基因組生物學(xué)研究所和癌癥中心的成員。
卡爾索特拉說，這與之前假設(shè)的途徑相反。不是多余的脂肪導(dǎo)致細(xì)胞損傷，而是細(xì)胞損傷首先出現(xiàn)，脂肪堆積是因為細(xì)胞不能履行其包裝消化脂肪的功能。隨著免疫系統(tǒng)試圖清除死亡和垂死的細(xì)胞，炎癥加劇，然后纖維化出現(xiàn)，因為死亡組織的斑塊上形成了疤痕，試圖將肝臟保持在一起。研究人員在沒有SRSF1的小鼠和缺乏SRSF1的人類肝細(xì)胞系中都發(fā)現(xiàn)了相同的序列。
“這些發(fā)現(xiàn)告訴我們，肝細(xì)胞的基因組必須得到適當(dāng)?shù)木S護，”卡爾索特拉說。“肝細(xì)胞比我們身體中的任何其他細(xì)胞都更容易受到毒素和DNA損傷。這項研究表明，當(dāng)肝細(xì)胞遇到過度的DNA損傷時，就會出現(xiàn)這些NASH癥狀。SRSF1對此起著保護作用。它充當(dāng)肝臟基因組的守護者。”
研究人員希望這些小鼠將有助于其他研究NASH的研究人員，既有助于了解該疾病，也有助于探索潛在的治療目標(biāo)。
“我們想看看是否在某些情況下，人類肝臟或其他動物的SRSF1以某種方式失活，”Kalsotra說。“例如，可能有一些毒素或藥物或其他環(huán)境污染物會導(dǎo)致SRSF1基因失活。弄清楚導(dǎo)致SRSF1沉默的觸發(fā)因素可以指出治療目標(biāo)，以及是否可以在這里應(yīng)用像抗癌藥物這樣的防止DNA損傷的東西。有趣的是，許多NASH患者也會患上癌癥。這與DNA損傷有關(guān)嗎？”
研究人員還計劃探索其他基因是否以這種方式保護DNA，以及對其中任何一個基因的損害是否也會導(dǎo)致NASH病理。
作者:知識
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